Особливості інфекційної патології у дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію, під час сучасного програмного лікування

УДК 616.155.392-036.11-053-085-06:616.9-053

Трояновська О.О., Няньковський С.Л.
Львівський національний медичний університет ім.Данила Галицького

Резюме: У роботі проаналізовано особливості інфекційних ускладнень у 80 дітей, хворих на гостру лімфобластну лейкемію, на різних етапах уніфікованої в Україні програмної поліхіміотерапії. Основними вогнищами інфекцій на всіх етапах програмного лікування були шлунково-кишковий тракт (65,2%) та дихальні шляхи (16,1%). У 4-х дітей (1,2%) інфекційні процеси мали фульмінантний перебіг з розвитком інфекційно-токсичного шоку, що й спричинило смерть хворих.

Ключові слова: гостра лімфобластна лейкемія, інфекційні ускладнення, хіміотерапія

Впровадження програмної поліхіміотерапії для лікування гострої лімфобластної лейкемії (ГЛЛ) у дітей в останні десятиліття докорінно покращило прогноз цього захворювання – європейський стандарт досягнення повної тривалої ремісії сягає близько 90% [7]. В Україні з початку 90-х років минулого століття впроваджено уніфіковану хіміотерапію гострої лімфобластної лейкемії згідно програм ГЛЛ-ДГЛУ 93/95 та ALL IC-BFM-2002, створених на основі оригінальноїпрограми німецької кооперативної BFM-групи ALL-BFM-90. Хоча тактику лікування гемобластозів в Україні суттєво удосконалено, проте рівень довготривалого виживання дітей, хворих на ГЛЛ, становить лише 76% [5]. Основною причиною летальності у цій групі хворих (75%) є важкі інфекційні ускладнення [9].

Патогенетичною основою підвищеної схильності хворих на ГЛЛ до розвитку інфекційних ускладнень є порушення нормального гемопоезу, спричинене основним захворюванням, а також пригнічення функції фагоцитарної, гуморальної та клітинної ланок імунітету внаслідок терапії цитостатичними та глюкокортикоїдними препаратами. У літературі різнобічно висвітлені механізми формування вторинного імунодефіциту при ГЛЛ і динаміка відновлення показників імунітету в періоді ремісії [2, 6, 8]. Зважаючи на клінічну значимість, в останні роки поЌ шлунково-кишкового тракту спричиняли ряд екзогенних та ендогенних факторів. Можна припустити, що цитостатична терапія порушувала цілісність слизових оболонок та скоротливу здатність ШКТ, а в поєднанні з антибіотиками та антимікотиками викликала прояви дисбіозу. Патогенні збудники могли передаватись з водою та їжею (молочні продукти, свіжі овочі та фрукти, погано проварене м’ясо).

Частота і тяжкість інфекцій порожнини рота (стоматити, гінгівіти, хейліти)
була пропорційною ступеню пошкодження слизових (так званий мукозит) вна-
слідок цитостатичної терапії і глибокої нейтропенії. Оскільки слизова порожнини рота та інших відділів ШКТ рясно колонізована мікроорганізмами, хворі з порушеним бар”єром слизових оболонок мають високий ризик розвитку локальної або генералізованої інфекції. За нашими даними, орофарингіальні мукозити у 22,9% дітей поширювались на стравохід та інші відділи ШКТ, які перетворювались на вхідні ворота інфекції, викликаної ендогенною мікрофлорою. Езофагіти проявлялись загрудинними болями і дисфагією. Клінічні симптоми ентероколітів включали нудоту (89,6%), блювоту (86,4%), метеоризм (53,7%), кишкові коліки (93,8%), закрепи (34,1%) або діарею (77,5%).

Одним з найважчих інфекційно-запальних уражень кишечнику у хворих на лейкемію був тифліт – некротичний ентероколіт з ураженням сліпої кишки, який ми діагностували у трьох пацієнтів (0,8%).Клінічно тифліт проявлявся гіпертермією >38oC,абдомінальними болями, особливо у правому нижньому квадранті, нудотою, блювотою, діареєю, меленою.Діагноз підтверджувався ультразвуковою діагностикою черевної порожнини з виявленням потовщення кишкової стінки більше ніж 4 мм у ділянці сліпої кишки. Впровадження алгоритму лікування некротичного ентероколіту, який передбачав повне парентеральне живлення, комплексне застосування антибіотиків та антимікотиків широкого спектру дії, гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів та людського імуноглобуліну для внутрішньовенного введення, сприяло нормалізації стану у всіх хворих без розвитку таких тяжких ускладнень, як перфорація кишечнику та перитоніт.

Інфекції дихальних шляхів уражали як верхні (синусити, отити, ларингіти, трахеїти), так і нижні (бронхіти, пневмонії) дихальні шляхи і спостерігались у 56 (16,1%) дітей. Серед обстежених нами хворих бронхіти діагностувались у 10 разів частіше ніж пневмонії. Кожен діагноз гострої пневмонії мав рентгенологічне підтвердження. Проте у хворих з вираженною нейтропенією, яка часто супроводжувалась анемією, симптоми запалення могли бути мінімальними чи навіть відсутніми. Тривале лікування кортикостероїдами також могло маскувати клінічні симптоми інфекції і запалення, спричиняючи відсутність інфільтратів на рентгенограмі у хворих легеневою інфекцією. Слід зауважити, що комп”ютерна томографія має більшу діагностичну здатність і дозволяє виявити наявність пневмонії у більш ніж половини хворих з нормальною рентгенограмою. Аналіз мокроти у онкохворих часто дає псевдо- від”ємний результат. У таких випадках діагноз може бути підтверджений при дослідженні бронхоальвеолярного лаважу, або трансбронхіальної чи трансторакальної біопсії легень. Проте такі інвазивні діагностичні методи у наших хворих не застосовувались.

Доволі частою проблемою були флебіти та запальні інфільтрати м”яких тканин, які спостерігались у 54 (15,5%) дітей. Периферичні та центральні венозні катетери є необхідною передумовою проведення тривалої програмної хіміотерапії у педіатричних онкогематологічних стаціонарах та , водночас, є фактором ризику інфікування, оскільки катетеризація судин спричиняє порушення цілісності такого анатомічного бар”єру, як шкірні покриви. Доведено, що бактерії мають підвищену схильність до адгезії на матеріалі, з якого виготовляють судинні катетери – латексу, полівінілхлориду. До факторів ризику катетер-асоційованих інфекцій відносяться: кількість маніпуляцій з катетером, кваліфікація медичного персоналу. який працює з катетером, нейтропенія. низький соціально-економічний стан паціента.

33 інфекційних ускладнення (8,4%) у хворих з лейкемією було розцінено як фебрильну нейтропенію. У таких дітей на фоні постцитостатичної нейтропенії
виникали фебрильні епізоди, які не супроводжувались клінічно підтвердженою інфекцією. Неінфекційні причини лихоманки у дітей з ГЛЛ можуть бути пов”язані з самим пухлинним захворюванням, введенням хіміопрепаратів, гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів, із застосуванням препаратів донорської крові, алергією і навіть з введенням антимікробних препаратів. При відсутності всіх перерахованих причин у хворих з лейкемією, нами діагностувалась фебрильна нейтропенія і процес розцінювався, як інфекційний.

На фоні нейтропенії інфекції можуть перебігати як з наявністю симптомів, так і
безсимптомно. Внаслідок дефекту або відсутності запальної реакції класичні
симптоми інфекції (біль, гіперемія, набряк) у хворих з нейтропенією часто
відсутні, так що гіпертермія нерідко є першим. і часто єдиним симптомом
інфекції. І хоча виявити причину лихоманки при відсутності клінічного або
мікробіологічного підтвердження інфекції було важко, тим не менше,
ретроспективно ми розцінили її, як лихоманку інфекційної природи, у звязку з
відповіддю на антимікробну терапію. Ймовірно, раннє, емпіричне призначення антибіотиків зменшує вірогідність уточнення вогнища інфекції при фебрильній нейтропенії.

За результатами проведених нами мікробіологічних досліджень, у хворих з фебрильною нейтропенією виявлені патогенні збудники належали до ендогенної мікрофлори та нозокоміальних штамів мікроорганізмів (Str.viridans, Enterococus, Neisseria spp., Proteus morgani, дріжджові гриби).

Головною особливістю перебігу інфекційного процесу у хворих з нейтропенією є його генералізація та прогресування. Проникнення патогенів у внутрішнє середовище організму, за умови зниження фагоцитарного захисту, призводить до швидкого розповсюдження інфекції. Навіть невелика затримка застосування антиінфекційних препаратів значно погіршує прогноз лікування. У звязку з можливістю фульмінантного перебігу інфекції у хворих з фебрильною нейтропенією, від початку лихоманки призначалась емпірична антимікробна терапія.У 25 хворих (75,8%) методом вибору була комбінація антибіотиків широкого спектру дії з антимікотиками, а у 8 дітей (24,2%) – тільки антибактеріальна терапія. У 12 хворих (36,3%) для корекції нейтропенії застосовувались гранулоцитарні колонієстимулюючі фактори.

У чотирьох дітей (1,2%) бактерійні процеси мали фульмінантний перебіг з розвитком інфекційно-токсичного шоку , що спричинило смерть хворих. У одного хворого причиною сепсису була фебрильна нейтропенія. Катетер-асоційована інфекція спричинила сепсис також у однієї дитини, а у двох хворих септичний стан розвинувся на фоні ентероколіту та вираженої постцитостатичної нейтропенії.

Інфекції, викликані дріжджовими грибами роду Candida (25,5%), клінічно проявлялись стоматитами, тонзилітами, флебітами, ентероколітами, а у двох хворих (2,5%) – системним кандидозом. Грибковий сепсис, як і бактерійний,
був притаманний для виявлених нами „критичних” періодів – 2-ї фази протоколу І
та ІІ. У однієї хворої на фоні глибокої постцитостатичної нейтропенії
(WBC<0,1x10/9/l) розвинувся аспергільозно-кандидозний сепсис з множинними
вісцеральними вогнищами ураження (головний мозок, легені, нирки, підшлункова
залоза), який спричинив смерть хворої. У здоровому організмі нейтрофіли, макрофаги та еозинофіли фагоцитують і вбивають бластоспори кандід, а також здатні блокувати проростання спор аспергіл. Тому диссемінований кандидоз і аспергильоз розвиваються, перш за все, при наявності кількісних і функціональних дефектів нейтрофілів, особливо в умовах пригнічення Т-клітинної ланки імунітету. Бактеріологічний посів мокроти виявив у даної хворої гриби роду Candida. Проте гриби роду Aspergillus вдалось виявити не прижиттєво, а лише під час патологоанатомічних досліджень. Своєчасна діагностика є важливим фактором, який сприяє покращенню лікування системних мікозів.Клінічна картина захворювання неспецифічна, тому основне значення мають культуральні, серологічні і молекулярні методи діагностики. На жаль, кожен з лабораторних методів не позбавлений недоліків. При культуральному дослідженні лише у 50% хворих з диссемінованим процесом вдається виділити ріст грибів. Можливо, це й було причиною несвоєчасної діагностики аспергільозної інфекції у нашої хворої. Серологічна діагностика грибкової інфекції, яка базується на виявленні антитіл, також характеризується низькою специфічністю та чутливістю. Окрім того, на ранніх стадіях інфікування та у імуноскомпроментованих хворих антитіла можуть не вироблятись.

Серед діагностованих нами вірусних інфекцій найбільшою проблемою для хворих були гепатити „В” і „С”. У когорті досліджуваних хворих виявлено 20 випадків вірусних гепатитів, що склало 4,2% від усіх інфекційних процесів. Гепатит В виявлено у 17 хворих (3,6%), гепатит С – у 1 дитини (0,2%) і мікст -гепатит В і С – у 2 хворих (0,4%). Клінічною особливістю вірусних гепатитів у дітей з гострою лейкемією було те, що у 70% випадків вони мали без жовтяничний, субклінічний перебіг, у 30% випадків маніфестували типовою симптоматикою і у 1 хворого гепатитВ набув фульмінантного перебігу і закінчився летально.

Інфекційні ускладнення в тракті гострої лімфобластної лейкемії спричиняли вимушені перерви у проведенні планової полі хіміотерапії, а це, як відомо, зменшує шанси на повне, безрецидивне одужання хворих.

Висновки

  1. Основними вогнищами інфекційних ускладнень у дітей, хворих на ГЛЛ, на всіх етапах програмного лікування були шлунково-кишковий тракт (65,2%) та дихальні шляхи (16,1%).
  2. Клінічною особливістю інфекційних процесів у хворих на ГЛЛ є їх схильність до швидкої генералізації та прогресування з ризиком летального завершення.
  3. Внаслідок дефекту запальної реакції у хворих на ГЛЛ класичні симптоми інфекції часто відсутні, що спричиняє субклінічний, атиповий перебіг інфекційних захворювань і може бути причиною діагностичних помилок.

ЛІТЕРАТУРА
1. Алехина Л.К., Клясова Г.А., Сперанская Л.О.Грамотрицательные бактериемии при
нейтропении // Проблемы гематологии. – 2002. - № 5. – С. 65-67.
2. Буглова С.Е., Мигаль Н.В., Белевцев М.В., Алейникова О.В. Этапы формирования
иммуносупрессивного состояния у детей с острым лимфобластным лейкозом на фоне интенсивной химиотерапии // Гематология и трансфузиология. – 2002. - Т.47, №4. – С.14-19.
3. Кесельман С.А., Галстян Г.М., Рыбалкина Т.Н. Цитомегаловирусное поражение легких
у больных с депрессиями кроветворения. // Проблемы гематологии. – 2002. - № 1. – С. 36-37.
4. Козлова Ю.Е., Петрова Н.А., Клясова Г.А.. Распространение потенциально патогенных мицелиальных грибов в гематологическом стационаре // Проблемы гематологии. – 2002. - №1.
- С.41-43.
5. Пушкар Л.О., Климнюк Г.И. Епідеміологічні аспекти онкологічних захворювань у дітей
України // Онкологія. – 2005. – Т.7, №4. – С.303-308.
6. Рибальська А.П. Особливості стану імунної системи хворих на гостру лейкемію з інфек- ційно-запальними ускладненнями // Лікарська справа. – 2005. – Київ, Здоров’я. – С.31-33.
7. Тепаев Р.Ф.. Эффективность и пути оптимизации лечения острого лимфобластного лейкоза у детей: Автореф.дис...д-р мед.наук. –Москва, 2003. – 40с.
8. Brodman D.H., Rosenthal D.W., Redner A., Lanzkowsky P. Immunodeficiency in children
with acute lymphoblastic leukemia after completion of modern agressive chemotherapeutic regimens //
J.Pediatr. – 2005. – 146 (5). – P. 654-661.
9. Seferynska I., Marianska B., Szczepinski A. Zakazenia bakteryjne u chorych z neutropenia //
Acta Hematologica polonica. – 2004. – V.32, Sup.2. - P. 480-481.

SUMMARY
THE FEATURES OF INFECTIVE COMPLICATIONS IN CHILDREN, SUFFERING FROM
ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA, IN THE COURSE OF MODERN PROGRAM CHEMOTHERAPY

Troyanovska O.O., Nyankovskiy S.L.

Lviv national medical university named after Danylo Halytskiy
The authors analysed the main features of infective complications in 80 children, suffering from acute lymphoblastic leukemia, in the course of standard in Ukraine chemotherapy program. Most often infections affected gastrointestinal tract (65,2%) and respiratory system (16,1%). In 4 patients (1,2%) infections had fulminant course with pogression to septic shock and death.
Key words: acute lymphoblastic leukemia, infective complications, chemotherapy.