ЦЕЛІАКІЇЯ У ДОРОСЛИХ: 2 КЛІНІЧНІ ВИПАДКИ.

Вступ

Целіакія (сeliac disease; глютенова ентеропатія) – хронічне, генетично обумовлене імунно-опосередковане захворювання, що характеризується ураженням тонкого кишківника в результаті контакту його слизової оболонки з протеїном злаків – глютеном. Успадковується за аутосомно-домінантним типом [2, 19, 30, 53]. Поширеність целіакії серед загальної популяції дорослих на сьогодні становить приблизно 1 на 100-300 осіб, тобто сягає 1%, а кількість вперше виявлених випадків продовжує неухильно зростати [3, 8, 13, 18, 26, 32, 41, 53]. Не зважаючи на значний прогрес світової медицини у вивченні целіакії, в Україні досі відсутня офіційна статистика цього захворювання, а серед лікарського загалу побутує переконання у неможливості захворювання на целіакію в дорослому віці. В результаті випадки захворювання серед дорослих залишаються нерозпізнаними, і пацієнти тривалий час отримують неналежне лікування з усіма відповідними наслідками. Згідно з тими епідеміологічними дослідженнями, які проводилися в Україні, середній вік хворих на целіакію становить 38,8+3,8 років. Тобто, захворювання уражає молодих, працездатних осіб. Кількість жінок, хворих на целіакію, на 70 % більша, ніж чоловіків. Поширеність целіакії серед дорослих пацієнтів гастроентерологічного профілю із підвищеним ризиком наявності захворювання складає 5,9 % [1, 2].

Целіакія характеризується мультисимптоматичністю, полісиндромністю, хронічним хвилеподібним перебігом; близько 70-90% випадків захворювання становлять атипові, стерті чи латентні форми [1, 2, 18, 19, 32, 53]. Часто проявом може бути залізо-фолієводефіцитна анемія, диспепсія, психоемоційні розлади, резистентна епілепсія, остеохондропатія, вторинний імунодефіцит невизначеного походження, хронічна втома, стоматит, хейлоз, глосит, мінералопатія, рецидивуючий кон’юнктивіт, витончення волосся, алопеція, затримка статевого розвитку, безпліддя, спонтанні аборти тощо – як ізольовано, так і в різних комбінаціях [1, 5, 6, 7, 19, 25, 26, 30, 34, 35]. Встановлено ряд асоційованих із целіакією захворювань: герпетиформний дерматит Дюринга (шкірна форма целіакії), цукрвідділі) [16, 22, 24, 30, 38, 39]. З метою належного проведення наступного патогістологічного дослідження, отриманий з допомогою ендоскопічних біопсійних щипців матеріал вкладають на фільтрувальний папір епітеліальним шаром догори, лише після такої фіксації вміщують в розчин формаліну [10, 22, 27].

Патогістологічні зміни СО при целіакії повинні бути класифіковані за M.N. Marsh (1992, 1999) [11, 15, 17]. Класифікація враховує стадії патоморфологічних змін СОтонкої кишки ікорелює з клінічною картиною целіакії, тому застосовується у клінічній практиці. Патогістологічно атрофія при целіакії проявляється вкороченням ворсинок та значним видовженням крипт СО тонкої кишки. Епітелій ворсинок сплощений, інфільтрований інтраепітеліальними лімфоцитами. У власній пластинці також виражена лімфоплазмоцитарна інфільтрація. Крипти є регенераторною зоною слизової оболонки, тому атрофію при целіакії визначають як гіперрегенераторну. Порушення абсорбції при целіакії зумовлене не лише зменшенням всмоктувальної поверхні тонкої кишки через різке вкорочення та зникнення ворсинок, але й заміщенням зрілих ентероцитів малодиференційованими [11, 15, 17, 19, 21]. При частковій атрофії (Marsh IIIA) ендоскопічні маркери є менш вираженими, ніж при субтотальній (Marsh IIIВ) чи тотальній (Marsh IIIС) атрофії. Водночас, в осіб з т. зв. «неатрофічними» стадіями целіакії (Marsh I-II) ЕГДС не дозволяє виявити характерних змін, оскільки ворсини та рельєф СО ДПК візуально збережені, а клінічна картина може обмежуватися епізодами діареї, харчовими інтолерантностями, вибірковим дефіцитом мікроелементів тощо [1, 29, 32]. У таких випадках вирішальним є результат патогістологічного дослідження, підкріплений імунологічними дослідженнями [10, 12, 23]. Максимально інформативним вважається підвищення рівня тканинної трансглутамінази (tTg) – основного антигену ендомізію, що характеризується чутливістю 95–98%, специфічністю 94–95% [3, 24, 26, 47, 49]. У випадку паралельного визначення та позитивного результату антитіл до ендомізію (IgG EMA, IgA EMA) діагностична цінність серологічних досліджень зростає до 100%. [4, 23]. В якості скринінгу целіакії доцільно проводити визначення антигенів HLA DQ2, DQ7, DQ8 [18, 20, 31, 37]. Водночас, нормальний рівень tTg чи EMA не корелює з відновленням ворсин при безглютеновій дієті, тому стандартом якості є проведення біопсії СО ДПК на всіх етапах діагностики та лікування целіакії [11, 23, 27, 42, 46, 48].

Власні спостереження

Пацієнтка К., 60р., доставлена у важкому стані. Скарги на неоформлений пінистий стілець з неприємним запахом до 4-5 разів на добу, здуття живота, бурчання в животі, періодичні судоми, втрату ваги (10 кг за 2 роки), набряки нижніх кінцівок, виражену загальну слабкість, мерзлякуватість, виснаження. Вважає себе хворою упродовж 2 років, симптоми наростають. Лікувалась амбулаторно з діагнозом: хронічний панкреатит у стадії загострення з екзокринною недостатністю підшлункової залози, синдромом мальабсорбції та мальдиґестії. Ефекту від лікування до цього часу практично не було, після стаціонарного лікування із застосуванням симптоматичної терапії стан незначно покращився (зменшились судоми). За даними анамнезу життя: спадковість по патології шлунково-кишкового тракту не обтяжена. Хворій проведено ЕГДС, виявлено візуальні ознаки целіакії (Рис 1, 2). Взято біопсію.

Рис. 1. Ендофото цибулини ДПК.

Рис. 2. Ендофото зацибулинного відділу ДПК.

При патоморфологічному дослідженні СО цибулини та зацибулинного відділу ДПК виявлено морфологічні ознаки целіакії: значна кількість інраепітеліальних лімфоцитів; частина поверхневого епітелію сплощена, клітини кубічної форми. Ворсини дрібні, сплощені, кількість зменшена. Власна пластинка містить надмірний мононуклеарний інфільтрат з переважанням плазматичних клітин. Кількість крипт зменшена, клітинний склад їх звичайний. Вказані зміни відповідають стадії Marsh IIIВ (Рис. 3, 4).

Рис. 3. Атрофія СО цибулини ДПК при целіакії, стадія Marsh IIIВ. Забарвлення гематоксиліном-еозином. Зб. ×200.

Рис. 4. Атрофія СО зацибулинного відділу ДПК при целіакії, стадія Marsh IIIВ. Забарвлення гематоксиліном-еозином. Зб. ×100.

Антитіла до tTg Ig A – 128 МО/мл (норма – до 7), IgG – 7 МО/мл (норма – до 7).

Призначено лікування: безглютенова дієта, аглютенове харчування (Модулен, Нестле, Фрісо), внутрішньовенна інфузія (реосорбілакт, глюкоза 5%), аспаркам, нейрорубін, креон 40000/10000, метеоспазміл, смекта. За 4 тижні стан хворої значно покращився, набрала 2 кг ваги. Стілець нормалізувався до нормальної консистенції та 1 разу на добу. При огляді через 6 місяців – стан задовільний, працездатна, набрала ще 7 кг ваги. Від контрольної ЕГДС з біопсією на даний час відмовилася.

Пацієнтка Б., 58 р., звернулася із скаргами на важкість в епігастральній ділянці та проноси, що виникають через 2 год. після їжі, загальну слабість, виснаження, періодично набряки нижніх кінцівок, втрату маси тіла при інтенсивному проносі до 2 кг за 2 дні. Кал смердючий, світлий, жирний, періодично - поліфекалія, дефекація до 10 разів на добу; пацієнтка змушена постійно перебувати у підгузнику. Перебіг захворювання хвилеподібний. Вважає себе хворою упродовж 37 років, неодноразово обстежувалась та лікувалась у багатьох медичних установах. За рекомендацією гастроентеролога почала приймати буденофальк 9 мг на добу, загальний стан незначно покращився. За даними анамнезу життя: спадковість по патології шлунково-кишкового тракту обтяжена по жіночій лінії (у бабусі проноси).

Пацієнтці виконано ЕГДС, виявлено візуальні ознаки целіакії (Рис. 5, 6).

Рис. 5. Ендофото цибулини ДПК.

Рис. 6. Ендофото зацибулинного відділу ДПК.

Результат патоморфологічного дослідження біоптатів СО цибулини та зацибулинного відділу ДПК: поверхня біоптатів майже гладка, ворсини відсутні. Поверхневий епітелій дещо сплощений, кількість інтраепітеліальних лімфоцитів значна. Кількість крипт збільшена, клітинний склад їх звичайний. Власна пластинка містить надмірний дифузний мононуклеарний інфільтрат з переважанням лімфоцитів та плазматичних клітин. Патолого-гістологічний висновок: морфологічні ознаки целіакії. Стадія Marsh IIIС.

Рис. 7. Атрофія СО цибулини ДПК при целіакії, стадія Marsh IIIС. Забарвлення гематоксиліном-еозином. Зб. ×100.

Рис. 8. Атрофія СО зацибулинного відділу ДПК при целіакії, стадія Marsh IIIС. Забарвлення гематоксиліном-еозином. Зб. ×200.

Антитіла до tTg Ig A – 8 МО/мл (норма – до 7), Ig G – 0,8 МО/мл (норма – до 7).

Призначено лікування: безглютенова дієта, продовжити Буденофальк 3 мг. При огляді через 4 тижні: стан покращився, набрала 2 кг ваги. Відзначає значну позитивну динаміку, стілець сформований, поступово зменшує дозу буденофальку. Оглянута через 6 місяців: стан задовільний, повністю відновилася працездатність, стілець сформований, хвора набрала ще 5 кг ваги. Проведено контрольну ЕГДС з біопсією СО ДПК. При ЕГДС зберігається ендоскопічна картина целіакії, водночас слід відзначити редукцію візуальних ознак захворювання: зернистості СО цибулини ДПК, порубаності складок та симптому «бруківки», часткове відновлення складок у зацибулинному відділі ДПК. Також у цибулині ДПК можна чітко розрізнити вогнища гіперплазії СО з добре вираженими ворсинами (Рис. 9-10).

Рис. 9. Ендофото цибулини ДПК. Видно острівці гіперплазії СО з ворсинками (показано стрілками).

Рис. 10. Ендофото зацибулинного відділу ДПК: видно округлі дрібнорельєфні острівці гіперплазії СО.

У результаті контрольного патоморфологічного дослідження біоптатів СО цибулини та зацибулинного відділу ДПК, взятих з вогнища гіперплазії та з патологічно зміненої ділянки, привертає увагу неоднорідність будови слизової оболонки, виявлено ознаки регенерації СО – вогнищевої (1) та дифузної (2): 1. Слизова оболонка майже звичайної гістобудови. Поверхневий епітелій містить помірно збільшену кількість інтраепітеліальних лімфоцитів. Власна пластинка дифузно набрякла, інфільтрат надмірний, змішаноклітинний з домішкою еозинофілів. Стадія Marsh I. 2) Поверхня біоптату майже гладка, однак ворсини вже можна розрізнити. Кількість інтраепітеліальних лімфоцитів висока. Кількість крипт неоднорідна, частіше зменшена. Клітинний склад їх звичайний. Інфільтрат власної пластинки надмірний, з переважанням плазматичних клітин та домішкою еозинофілів. Стадія Marsh IІІВ.

Рис. 11. СО цибулини ДПК при целіакії. Ділянка вогнищевої гіперплазії з добре вираженими ворсинами, стадія Marsh I. Забарвлення гематоксилін-еозином. Зб. ×200.

Рис. 12. Атрофія СО зацибулинного відділу ДПК при целіакії з ознаками дифузної регенерації. Стадія Marsh IIIВ. Забарвлення гематоксиліном-еозином. Зб. ×100.

Результати та їх обговорення

За даними комплексного обстеження (ендоскопічного, патоморфологічного, імунологічного) пацієнтам зрілого віку вперше встановлено діагноз целіакії. Призначено етіотропну терапію (безглютенову дієту), симптоматичні засоби. Результатом стало значне покращення стану хворих, повне зникнення симптомів захворювання, нормалізація маси тіла, відновлення працездатності та якості життя. Відсутність клінічних проявів захворювання у пацієнтів за період 6 місяців свідчить про дотримання аглютенової дієти та її ефективність. За результатами контрольного ЕГДС з біопсією СО ДПК та патоморфологічного дослідження виявлено ознаки регенерації СО, що підтверджує правильність діагнозу та відповідність призначеного лікування.

Висновки

Целіакія у дорослих, як привило, перебігає атипово, часто проявляється мінімальними симптомами диспепсії, у випадку несвоєчасно встановленого діагнозу та відсутності етіотропного лікування призводить до критичного, загрозливого стану хворого. Безглютенова дієта з відповідною симптоматичною терапією нормалізує стан пацієнтів, повністю відновлює їхню працездатність та якість життя.

Враховуючи атиповий, мультисимптомний та часто – стертий перебіг целіакії, у більшості пацієнтів діагноз може бути встановлено лише при скринінговому обстеженні населення, насамперед – хворих з мінімальними проявами та асоційованими захворюваннями.

Стандартом комплексної діагностики целіакії є езофагогастродуоденоскопія з біопсією слизової оболонки цибулини та зацибулинного відділу дванадцятипалої кишки у поєднанні з підвищеним рівнем специфічних антитіл, зокрема - тканинної трансглутамінази.

Результатом безглютенової дієти при целіакії є регенерація слизової оболонки тонкої кишки, що має змішаний характер: дифузне відновлення пошкодженого епітелію у поєднанні з вогнищевою гіперплазією слизової оболонки із нормальною гістологічною будовою ворсин. Навіть поодиноких вогнищ гіперплазії на фоні часткового відновлення тонкокишкового епітелію достатньо для компенсації функції тонкої кишки.

Автори:

Гула Г.В., Подольська З.І., Бісярін Ю.В.*, Ступницький А.І., Артюшенко М.Є.

Відділення малоінвазивної хірургії та ендоскопії Науково-медичного центру Святої Параскеви, Львів, Україна

Кафедра патологічної анатомії з курсом судової медицини Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, Львів, Україна*

Стаття, надрукована в 'Український журнал малоінвазивної та ендоскопічної хірургії' №2 2013р


Література

  1. Бондаренко О.О., Денисюк Я.С., Бичков М.А. та ін. (2010) Целіакія: сучасні уявлення. Медицина транспорту України. 4: 73-77.
  2. Губська О.Ю. (2009) Целіакія: поширеність, особливості клінічного перебігу, діагностики, лікування та одужання хворих. Автореф. дис… д-ра мед. наук. (Київ). 31 с.
  3. Губська О.Ю. (2008) Нові перспективи серологічної діагностики целіакії в Україні. Сучасна гастроентерологія. 44: 10–13.
  4. Губська О.Ю. (2006) Порівняльний аналіз діагностичної цінності специфічних біомаркерів целіакії. Медична хімія. 8; 1: 50–52.
  5. Губская Е.Ю. (2004) Распространенность целиакии у больных эпилепсией и возможности улучшения контроля над эпилептическими припадками при лечении ассоциированной целиакии. Український вісник психоневрології. 12; 38: 114–117.
  6. Admou B, Essaadouni L, Krati K. et al. (2012) Atypical celiac disease: from recognizing to managing. Gastroenterol Res Pract. 2012: 637187.
  7. Bansal D., Trehan A., Gupta M.K. et al. (2011) Serodiagnosis of celiac disease in children referred for evaluation of anemia: a pediatric hematology unit's experience. Indian J Pathol Microbiol. 54: 756-60.
  8. Barada K., Abu Daya H., Rostami K., Catassi C. (2012) Celiac disease in the developing world. Gastrointest Endosc Clin N Am. 22: 773-96.
  9. Bashiri H., Keshavarz A., Madani H. et al. (2011) Celiac disease in type-I diabetes mellitus: coexisting phenomenon. J Res Med Sci. 16: 401-6.
  10. Cammarota G., Cesaro P., Martino A. et al. (2006) High accuracy and cost-effectiveness of a biopsy-avoiding endoscopic approach in diagnosing coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther. 23: 61-9.
  11. Cammarota G., Cuoco L., Cesaro P. et al. (2007) A highly accurate method for monitoring histological recovery in patients with celiac disease on a gluten-free diet using an endoscopic approach that avoids the need for biopsy: a double-center study. Endoscopy. 39: 46-51
  12. Dickey W. (2006) Endoscopic markers for celiac disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 10: 546-51.
  13. Dubé C., Rostom A., Sy R. et al. (2005) The prevalence of celiac disease in average-risk and at-risk western European population: A systematic review. Gastroenterol. 128: 57-67.
  14. Fasano A., Catassi C. (2001) Current approaches to diagnosis and treatment of celiac disease: an evolving spectrum. 120: 636-651.
  15. Goldstein N.S. (2004) Proximal small-bowel mucosal villous intraepithelial lymphocytes. Histopathology. 44; 199-205.
  16. Gonzalez S., Gupta A., Cheng J., et al. Prospective study of the role of duodenal bulb biopsies in the diagnosis of celiac disease. Gastrointest Endosc 2010;72:758–65.
  17. Green P.H., Rostami K., Marsh M.N. (2005) Diagnosis of coeliac disease. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 19; 3: 389-400.
  18. Green P.H., Jabri B. (2003) Coeliac disease. Lancet. 362: 383-391.
  19. Gujral N., Freeman H.J., Thomson A.B. (2012) Celiac disease: prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment. World J Gastroenterol. 14; 42: 6036-59.
  20. Hadithi M., von Blomberg B.M., Crusius J.B. et al. (2007) Accuracy of serologic tests and HLA-DQ typing for diagnosing celiac disease. Ann Intern Med. 4; 147: 294-302.
  21. Hayat M., Cairns A., Dixon M.F., O’Mahony S. (2002) Quantitation of intraepithelial lymphocytes in human duodenum: what is normal? J. Clin. Pathol. 55: 393-395.
  22. Hopper A.D., Cross S.S., Sanders D.S. (2008) Patchy villous atrophy in adult patients with suspected gluten-sensitive enteropathy: is a multiple duodenal biopsy strategy appropriate? Endoscopy. 40: 219-24.
  23. Hopper A.D., Hadjivassiliou M., Hurlstone D.P. et al. (2008) What is the role of serologic testing in celiac disease? A prospective, biopsy-confirmed study with economic analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 6: 314-20.
  24. Hopper A.D., Cross S.S., Hurlstone D.P. et al. (2007) Pre-endoscopy serological testing for coeliac disease: evaluation of a clinical decision tool. BMJ. 334; 7596: 729.
  25. Iqbal T., Zaidi M.A., Wells G.A., Karsh J. (2013) Celiac disease arthropathy and autoimmunity study. J Gastroenterol Hepatol. 28: 99-105.
  26. Jennings J.S., Howdle P.D. (2001) Celiac disease. Curr Opin Gastroenterol. 17: 118-126.
  27. (2006) Advances in celiac disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 22: 117-123.
  28. Kota S.K., Meher L.K., Jammula S. et al. (2012) Clinical profile of coexisting conditions in type 1 diabetes mellitus patients. Diabetes Metab Syndr. 6: 70-6.
  29. Lecleire S., Di Fiore F., Antonietti M. et al. (2006) Endoscopic markers of villous atrophy are not useful for the detection of celiac disease in patients with dyspeptic symptoms. Endoscopy. 38: 696-701
  30. Ludvigsson J.F., Leffler D.A., Bai J.C. et al. (2013) The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut. 62: 43-52.
  31. Monsuur A.J., de Bakker P.I., Zhernakova A. et al. (2008) Effective detection of human leukocyte antigen risk alleles in celiac disease using tag single nucleotide polymorphisms. PLoS One. 28; 5: e2270.
  32. National Institutes of Health. Consensus Development Conference Statement. Celiac Disease. (2004) http://consensus.nih.gov/2004/2004celiacDisease118...
  33. Olds G., McLoughlin R., O'Morian C., Sivak M.V. Jr. (2002) Celiac disease for the endoscopist. Gastrointest Endosc. 56: 407-15.
  34. Poddar U. (1999) Celiac disease: clinical features and diagnostic criteria. Indian J Pediatr. 66: 21-5.
  35. Rastogi A., Bhadada S.K., Bhansali A. et al. (2012) Celiac disease: A missed cause of metabolic bone disease. Indian J Endocrinol Metab.16: 780-5.
  36. Rodrigo L. (2006) Celiac disease. World J Gastroenterol. 12; 41: 6585–6593.
  37. Romanos J., van Diemen C.C., Nolte I.M. et al. (2008) Analysis of HLA and non-HLA alleles can identify individuals at high risk for celiac disease. Gastroenterology. 137: 834-40, 840.e1-3.
  38. Rostami K., Danciu M. (2007) Endoscopy and small-bowel biopsy in celiac disease: indications and implications. Endoscopy. 39: 573
  39. Rostom A., Murray J.A., Kagnoff M.F. American Gastroenterological Association (AGA) Institute technical review on the diagnosis and management of celiac disease. Gastroenterology 2006;131:1981–2002.
  40. Rowicka G. (2012) Atypical celiac disease - diagnostic difficulties. Med Wieku Rozwoj. 16: 124-127.
  41. Rubio-Tapia A., Ludvigsson J.F., Brantner T.L. et al. (2012) The prevalence of celiac disease in the United States. Am J Gastroenterol. 107: 1538-44.
  42. et al. (2006) Endomysial antibody-negative coeliac disease: clinical characteristics and intestinal autoantibody deposits. Gut. 55: 1746-53.
  43. Sapone A., Bai J.C., Ciacci C., Dolinsek J. et al. (2012) Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 7; 10: 13.
  44. Tanpowpong P., Broder-Fingert S., Katz A.J., Camargo C.A. Jr. (2012) Age-related patterns in clinical presentations and gluten-related issues among children and adolescents with celiac disease. Clin Transl Gastroenterol. 16; 3: e9.
  45. Thijs W.J., van Baarlen J., Kleibeuker J.H., Kolkman J.J. (2004) Duodenal versus jejunal biopsies in suspected celiac disease. Endoscopy. 36: 993-6.
  46. Tursi A., Brandimarte G., Giorgetti G.M. et al. (2006) Endoscopic and histological findings in the duodenum of adults with celiac disease before and after changing to a gluten−free diet: a 2−year prospective study. Endoscopy. 38: 702-707
  47. Tursi A., Brandimarte G., Giorgetti G.M. (2003) Prevalence of antitissue transglutaminase antibodies in different degrees of intestinal damage in celiac disease. J Clin Gastroenterol. 36: 219-21.
  48. Tursi А., Brandimarte G. (2003) The symptomatic and histologic response to a gluten-free diet in patients with borderline enteropathy. J. Clin. Gastroenterol. 36: 13-17.
  49. van der Windt D.A., Jellema P., Mulder C.J. et al. (2010) Diagnostic testing for celiac disease among patients with abdominal symptoms: a systematic review. JAMA. 5; 303: 1738-46.
  50. Ventura A., Magazzu G., Greco L. (1999) Duration of exposure to gluten and risk for autoimmune disorders in patients with celiac disease. SIGEP Study Group for Autoimmune Disorders in Celiac Disease. Gastroenterology. 117: 297-303.
  51. Verkarre V., Asnafi V., Lecomte T. et al. (2003) Refractory coeliac sprue is a diffuse gastrointestinal disease. Gut. 52: 205-11.
  52. Volta U., De Giorgio R. (2012) New understanding of gluten sensitivity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 28; 9: 295-9.
  53. WGO Practice Guideline - Celiac Disease. (2012) http://www.worldgastroenterology.org/celiac-diseas...